近年來(lái)，我國(guó)開展的與第三類醫(yī)療技術(shù)相關(guān)的非注冊(cè)類臨床研究數(shù)量不斷增加，其中包括很多與細(xì)胞和基因治療技術(shù)有關(guān)的臨床研究，研究領(lǐng)域涵蓋自體干細(xì)胞和免疫細(xì)胞治療技術(shù)、基因治療技術(shù)、異基因干細(xì)胞移植技術(shù)、瘤苗治療技術(shù)^[1]等，很多研究機(jī)構(gòu)或醫(yī)藥企業(yè)通過(guò)開展上述非注冊(cè)類臨床試驗(yàn)，積累了較多與細(xì)胞或基因治療有關(guān)的研究數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)。隨著各國(guó)監(jiān)管部門對(duì)細(xì)胞和基因治療技術(shù)的認(rèn)識(shí)不斷加深，細(xì)胞和基因治療技術(shù)的監(jiān)管思路逐漸清晰。細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品在用于臨床治療時(shí)需嚴(yán)格按照GMP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)管理、并應(yīng)通過(guò)科學(xué)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證有效性和安全性，已經(jīng)成為世界主要國(guó)家監(jiān)管部門的共識(shí)，因此，越來(lái)越多的國(guó)家將細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品納入藥品管理體系。在我國(guó)現(xiàn)行的《藥品注冊(cè)管理辦法》中，將基因治療、體細(xì)胞治療及其制品列為治療用生物制品注冊(cè)分類3；在2017年10月30日，國(guó)家食藥總局發(fā)布《藥品注冊(cè)管理辦法(修訂稿)》(征求意見稿)中，也明確了細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品可以按照藥品申報(bào)上市。在我國(guó)現(xiàn)行對(duì)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管模式下，很多細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品在向藥品監(jiān)管部門提出臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）時(shí)，已經(jīng)以第三類醫(yī)療技術(shù)的方式開展了部分臨床研究并積累了一定的臨床研究數(shù)據(jù)，因此，在新藥申報(bào)過(guò)程中如何充分的分析和利用這些數(shù)據(jù)，成為產(chǎn)業(yè)界和監(jiān)管部門共同關(guān)注的重要問(wèn)題，在本文中，我們以細(xì)胞治療產(chǎn)品為例，將從工藝穩(wěn)定性、臨床試驗(yàn)的合規(guī)性、試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量等角度，討論上述非注冊(cè)類臨床試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)在用于新藥上市審評(píng)時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題，以期為規(guī)范和完善細(xì)胞治療產(chǎn)品的申報(bào)注冊(cè)和管理模式提供參考。

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我國(guó)目前正在進(jìn)行的細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)的基本情況

截至目前，我國(guó)在美國(guó)NIH臨床試驗(yàn)登記網(wǎng)站clinicaltrial.gov上登記的與細(xì)胞治療有關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)量已經(jīng)超過(guò)2300項(xiàng)，細(xì)胞治療產(chǎn)品的類型包括臍帶血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）、T細(xì)胞受體修飾的T細(xì)胞（TCR-T）等。2014年到2016年，我國(guó)每年細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)數(shù)量以超過(guò)30%的速度迅速增加，其中CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)增長(zhǎng)速度最為顯著。從2012年我國(guó)首次在clnicaltrial.gov上登記CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)以來(lái)，我國(guó)每年新注冊(cè)的CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)以數(shù)倍的速度爆發(fā)式增加，目前我國(guó)在clinicaltrail.gov上登記的CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)超過(guò)120項(xiàng)，已經(jīng)超過(guò)美國(guó)成為世界上CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量最多的國(guó)家，其中約三分之一由醫(yī)藥企業(yè)作為發(fā)起人或合作者。

與美國(guó)大多數(shù)細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)在獲得FDA的IND許可后才進(jìn)行的情況不同，我國(guó)除干細(xì)胞相關(guān)的非注冊(cè)臨床研究向國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委和食藥監(jiān)總局備案外，絕大多數(shù)細(xì)胞治療的臨床研究仍是以第三類醫(yī)療技術(shù)的形式開展的非注冊(cè)臨床研究，在開展臨床研究前并未向藥品審評(píng)部門提交過(guò)IND申請(qǐng)。隨著細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)的不斷成熟以及產(chǎn)業(yè)化，以及我國(guó)對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管政策的逐漸明確，很多企業(yè)或研究者希望在新藥注冊(cè)審評(píng)時(shí)利用這些臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，加快新藥的審評(píng)速度。

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非注冊(cè)類臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于新藥注冊(cè)審評(píng)時(shí)應(yīng)考慮的問(wèn)題

2.1 生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性

細(xì)胞治療產(chǎn)品的有效成分是人體的活細(xì)胞，其在臨床研究中的安全性和有效性與細(xì)胞的質(zhì)量密切相關(guān)。生產(chǎn)工藝操作步驟和參數(shù)有可能會(huì)影響到產(chǎn)品的質(zhì)量，因此，穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝可以保證臨床試驗(yàn)中使用的細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性，從而確保臨床試驗(yàn)結(jié)果的一致性，這也是非注冊(cè)類臨床試驗(yàn)結(jié)果用于藥品注冊(cè)申請(qǐng)的基本前提。

在非注冊(cè)臨床試驗(yàn)中，一些細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝尚不十分完善，發(fā)起人或研究者可能會(huì)根據(jù)臨床試驗(yàn)中患者的有效性和安全性結(jié)果調(diào)整細(xì)胞治療產(chǎn)品的制備工藝，因此，在工藝調(diào)整后，產(chǎn)品質(zhì)量可能發(fā)生改變，使得非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析評(píng)價(jià)更加復(fù)雜。當(dāng)非注冊(cè)臨床試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)擬用于新藥申報(bào)審評(píng)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)明確試驗(yàn)中使用的細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝參數(shù)、產(chǎn)品質(zhì)量情況等，評(píng)估影響產(chǎn)品療效或安全性的關(guān)鍵因素，并在工藝變更后進(jìn)行適當(dāng)?shù)目杀刃匝芯俊?/p>

2.1.1 工藝參數(shù)和質(zhì)量控制

明確產(chǎn)品的工藝參數(shù)和進(jìn)行合理的質(zhì)量控制是細(xì)胞治療產(chǎn)品用于注冊(cè)臨床試驗(yàn)的必要前提，由于細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)原材料來(lái)源于患者本人或健康人體等，原材料的個(gè)體差異較大，可能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量或特性的一致性。因此，需通過(guò)嚴(yán)格的生產(chǎn)工藝控制并根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制訂合理的質(zhì)量控制策略，才能使產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，避免不同批次間產(chǎn)品質(zhì)量的差異使臨床試驗(yàn)的結(jié)果產(chǎn)生偏倚，從而保證臨床試驗(yàn)結(jié)果的可分析性。此外，明確不同階段產(chǎn)品的工藝參數(shù)和質(zhì)量情況，也有助于了解非注冊(cè)臨床試驗(yàn)中使用的細(xì)胞治療產(chǎn)品與申報(bào)IND產(chǎn)品的差異，從而用于分析非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否可以用于產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)或具有多大的參考意義。

以嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）產(chǎn)品為例，工藝參數(shù)包括外周血細(xì)胞分離、細(xì)胞活化、病毒載體的制備和轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞擴(kuò)增、制劑過(guò)程、低溫運(yùn)輸?shù)壬a(chǎn)步驟；質(zhì)量控制策略包括生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量控制、質(zhì)量研究和放行質(zhì)量檢測(cè)等方面，研究或檢測(cè)的項(xiàng)目包括外觀顏色；CAR序列鑒定；安全性檢測(cè)如細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌、支原體等；純度檢測(cè)如活細(xì)胞比例、轉(zhuǎn)染效率、細(xì)胞活力等；雜質(zhì)檢測(cè)如磁珠殘留、外源刺激因子；數(shù)量檢測(cè)如總細(xì)胞數(shù)、活細(xì)胞數(shù)等；以及效力檢測(cè)如細(xì)胞殺傷效力、IFN-γ等細(xì)胞因子分泌等。另外，生產(chǎn)用材料的來(lái)源和質(zhì)量也會(huì)影響到產(chǎn)品的質(zhì)量，需要研究者關(guān)注。

2.1.2質(zhì)量可比性研究

如果擬作為藥品進(jìn)行申報(bào)的細(xì)胞治療產(chǎn)品與非注冊(cè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)工藝發(fā)生了變更，那么研究者應(yīng)利用質(zhì)量可比性研究評(píng)估工藝變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并分析工藝變更前、后產(chǎn)品質(zhì)量情況對(duì)人體安全性或有效性的影響，為非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于藥品申報(bào)提供橋接證據(jù)?；诠に囎兏念愋秃统潭?、研究方法的適用性或權(quán)威性、對(duì)產(chǎn)品的了解程度、可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)類型等因素的差異，可比性研究的方法可能也不盡相同。細(xì)胞治療產(chǎn)品的可比性研究可以參考“人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議”（ICH）Q5E^[2]中的基本技術(shù)要求；考慮到細(xì)胞治療產(chǎn)品與傳統(tǒng)生物制品質(zhì)量屬性方面的差異，質(zhì)量可比性研究還需要具體問(wèn)題具體分析。

2.2臨床試驗(yàn)的合規(guī)性

為了保證藥物臨床試驗(yàn)的規(guī)范開展，根據(jù)我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》^[3]的規(guī)定，藥物臨床試驗(yàn)必須執(zhí)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）。因此，當(dāng)以醫(yī)療技術(shù)產(chǎn)品非注冊(cè)臨床研究結(jié)果用于支持藥品評(píng)價(jià)時(shí)，需要有充分的證據(jù)證明非注冊(cè)臨床試驗(yàn)的倫理審查、知情同意、受試者保護(hù)、風(fēng)險(xiǎn)控制等過(guò)程是嚴(yán)格按照GCP的相關(guān)要求開展的，這將有利于臨床試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)受試者的保護(hù)并增加試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信性；反之，如果非注冊(cè)臨床試驗(yàn)未完全按照GCP的要求進(jìn)行，一方面受試者的權(quán)益可能受到損害，另一方面，將試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為藥品審評(píng)的支持性證據(jù)時(shí)也存在較大的風(fēng)險(xiǎn)隱患。

2.2.1倫理審查和知情同意

根據(jù)我國(guó)GCP的相關(guān)規(guī)定，為了保障受試者的權(quán)益，藥物臨床試驗(yàn)開始前必須取得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)及受試者的知情同意。因此，第三類醫(yī)療技術(shù)形式開展的非注冊(cè)臨床試驗(yàn)的發(fā)起人或研究者在將試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于產(chǎn)品的申報(bào)注冊(cè)時(shí)，應(yīng)將倫理委員會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)方案的審查批準(zhǔn)和取得受試者知情同意的證明文件作為優(yōu)先提交的資料。

根據(jù)《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》的原則，受試者的權(quán)益和安全是藥物臨床試驗(yàn)考慮的首要因素，應(yīng)高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)獲益的考慮。因此，在實(shí)際的非注冊(cè)臨床試驗(yàn)中，如果臨床試驗(yàn)的發(fā)起人或研究者通過(guò)非法的手段或不符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的要求，在患者不完全知情的情況下在患者體內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，即使臨床試驗(yàn)證明了試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床療效或安全性，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)能否用于藥品的注冊(cè)審評(píng)也值得商榷^[4]。如果這種情況下取得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)用作藥品注冊(cè)審評(píng)的支持性證據(jù)，可能形成不良的示范作用，在藥物臨床試驗(yàn)領(lǐng)域中產(chǎn)生劣幣驅(qū)逐良幣的影響，破壞倫理審查和知情同意在規(guī)范臨床試驗(yàn)中的基石作用，不利于我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的整體良性發(fā)展。

2.2.2受試者保護(hù)

《赫爾辛基宣言》中確立了臨床試驗(yàn)的三項(xiàng)基本原則，即自愿原則、科學(xué)原則和獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡原則。1979年在《赫爾辛基宣言》的基礎(chǔ)上發(fā)表了《貝爾蒙報(bào)告》^[5]，確立了三項(xiàng)受試者保護(hù)原則：尊重受試者、行善原則和正義原則。受試者應(yīng)充分了解參與臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)并遵循完全自愿的原則參與臨床試驗(yàn)，而且受試者權(quán)益在臨床試驗(yàn)中必須得到充分保護(hù)。細(xì)胞治療產(chǎn)品是隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)和免疫學(xué)等理論的發(fā)展而出現(xiàn)的新型治療類生物制品，目前對(duì)這類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知尚不充分，臨床上已經(jīng)有細(xì)胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性、腦水腫、腫瘤溶解綜合征、脫靶毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至死亡病例的報(bào)道，因此，在臨床試驗(yàn)中告知受試者參與臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)并保護(hù)受試者的安全性顯得尤為重要。

在非注冊(cè)臨床試驗(yàn)的研究方案中，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)產(chǎn)品可能的獲益風(fēng)險(xiǎn)特征選擇合適的研究對(duì)象，例如，如果受試者病情較輕或有可供選擇的治療方法，參加臨床試驗(yàn)時(shí)可接受的風(fēng)險(xiǎn)程度較低。在“魏則西事件”出現(xiàn)之前，很多以第三類醫(yī)療技術(shù)開展的有償非注冊(cè)臨床試驗(yàn)違背受試者保護(hù)的基本原則，在招募受試者時(shí)未有效地對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行評(píng)估，甚至造成部分患者在沒有明顯獲益的情況下承受不必要的風(fēng)險(xiǎn)。因此，如果非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于支持產(chǎn)品的注冊(cè)審評(píng)，應(yīng)首先確認(rèn)臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象和入排標(biāo)準(zhǔn)符合藥品注冊(cè)相關(guān)法律法規(guī)和指導(dǎo)原則的要求。另一方面，受試者保護(hù)原則也要求試驗(yàn)方案中針對(duì)可能出現(xiàn)的不良事件制定完善的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并在受試者出現(xiàn)不良事件時(shí)能夠得到及時(shí)有效的處理。

2.2.3臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性

藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果是支持新藥上市最重要的依據(jù)，如果臨床試驗(yàn)發(fā)起人或研究者希望將非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于支持藥品注冊(cè)審評(píng)，必須對(duì)研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性完全負(fù)責(zé)。與IND申請(qǐng)下的注冊(cè)臨床試驗(yàn)不同，以第三類醫(yī)療技術(shù)開展的非注冊(cè)臨床試驗(yàn)無(wú)須經(jīng)過(guò)藥品審評(píng)部門的許可即可開展，在試驗(yàn)過(guò)程中也無(wú)須向藥品監(jiān)管部門報(bào)告研究進(jìn)展情況和不良事件信息。藥品監(jiān)管部門往往只有在臨床試驗(yàn)結(jié)束后，發(fā)起人或研究者向藥品審評(píng)部門提出將試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于產(chǎn)品的注冊(cè)審評(píng)時(shí)，才獲得與非注冊(cè)臨床試驗(yàn)有關(guān)的數(shù)據(jù)和信息，往往不能及時(shí)了解試驗(yàn)方案內(nèi)容（如受試人群、入排標(biāo)準(zhǔn)、研究終點(diǎn)、統(tǒng)計(jì)假設(shè)、風(fēng)險(xiǎn)控制方案等）以及在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良事件及其處理過(guò)程。因此，非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性核查就尤為重要，只有確認(rèn)試驗(yàn)樣品制備、研究者和研究機(jī)構(gòu)、試驗(yàn)方案、倫理審查和知情同意過(guò)程、受試者入組篩查和診斷治療、不良反應(yīng)報(bào)告和處理、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總和統(tǒng)計(jì)分析等完全真實(shí)的前提下，非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)才有用于藥品注冊(cè)審評(píng)的價(jià)值。

通過(guò)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查將有助于確認(rèn)非注冊(cè)臨床試驗(yàn)的資料和數(shù)據(jù)是否真實(shí)。與注冊(cè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)核查相比，細(xì)胞治療產(chǎn)品非注冊(cè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)核查可能更加復(fù)雜，除了食藥監(jiān)總局發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)》^[6]所涵蓋的核查內(nèi)容外，可能還需要對(duì)臨床試驗(yàn)方案、試驗(yàn)藥物制備過(guò)程的真實(shí)可靠性等進(jìn)行核查。

2.3臨床試驗(yàn)信息的完整性和數(shù)據(jù)質(zhì)量

2.3.1臨床試驗(yàn)信息的完整性

臨床試驗(yàn)作為一種試驗(yàn)數(shù)據(jù)的生產(chǎn)過(guò)程，同樣適用“質(zhì)量源于控制”的理念^[7]，一項(xiàng)完整的藥物臨床試驗(yàn)包括試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、倫理審查、方案實(shí)施以及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的總結(jié)分析等過(guò)程。當(dāng)非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于注冊(cè)審評(píng)時(shí)，除了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外，試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)是否合理、倫理審查是否規(guī)范、試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程是否嚴(yán)格按照方案進(jìn)行、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的保存記錄和統(tǒng)計(jì)分析是否真實(shí)準(zhǔn)確等都是非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于藥品注冊(cè)審評(píng)的影響因素。例如，在復(fù)發(fā)難治的晚期腫瘤患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，如果招募了早期腫瘤或未經(jīng)過(guò)其它治療的患者，由于這些患者對(duì)治療的反應(yīng)或不良反應(yīng)的耐受程度往往好于目標(biāo)治療人群，可能導(dǎo)致試驗(yàn)藥物的安全性或有效性結(jié)果優(yōu)于實(shí)際的目標(biāo)人群，從而影響對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的分析判斷。對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，由于原材料的個(gè)體差異較大，試驗(yàn)藥物的生產(chǎn)過(guò)程和檢驗(yàn)對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)的化學(xué)或生物大分子藥物。因此，除了臨床試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)報(bào)告外，完整的臨床試驗(yàn)信息還包括臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)的研究者和機(jī)構(gòu)信息、倫理審查和知情同意過(guò)程、試驗(yàn)藥物的生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄、受試者篩查和診斷治療過(guò)程、不良事件的報(bào)告和處理記錄等內(nèi)容。

以第三類醫(yī)療技術(shù)形式開展的非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于藥品注冊(cè)審評(píng)時(shí)，考慮到藥品監(jiān)管部門早期對(duì)這類臨床試驗(yàn)的了解信息有限，注冊(cè)申請(qǐng)人在試驗(yàn)數(shù)據(jù)總結(jié)報(bào)告的基礎(chǔ)上，提供完整的臨床試驗(yàn)信息將有助于審評(píng)部門對(duì)非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析并增強(qiáng)這類數(shù)據(jù)用于藥品注冊(cè)審評(píng)的說(shuō)服力。

2.3.2數(shù)據(jù)質(zhì)量

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量是評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)，主要體現(xiàn)在數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、及時(shí)性和可追溯性等方面[8]。2012年5月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》[9]，為規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理提出了指導(dǎo)性意見。當(dāng)非注冊(cè)臨床試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)用于注冊(cè)審評(píng)時(shí)，其試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量管理應(yīng)符合GCP的相關(guān)規(guī)定，臨床試驗(yàn)的所有紙質(zhì)或電子資料均應(yīng)被妥善地記錄、處理和保存,并確保能正確用于臨床試驗(yàn)的報(bào)告、解釋和核對(duì)。

用于注冊(cè)審評(píng)的非注冊(cè)藥物臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)滿足高質(zhì)量臨床研究數(shù)據(jù)對(duì)真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性和可靠性的要求。申報(bào)數(shù)據(jù)必須真實(shí)地建立在臨床原始數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，原始數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)及時(shí)準(zhǔn)確地錄入病例報(bào)告表（CRF）中，CRF表應(yīng)當(dāng)完整地記錄臨床試驗(yàn)中采集的信息，一方面，CRF表中信息采集的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)全面，包括①受試者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息，如出生日期、身高、體重、性別等；②受試者用藥前后的生命體征，如體溫、血壓、心率、呼吸頻率等；③病史和診斷情況，如既往史、現(xiàn)病史、既往用藥史、過(guò)敏史及疾病診斷等；④療效指標(biāo)，包括主要和次要療效指標(biāo)或與評(píng)價(jià)療效相關(guān)的指標(biāo)；⑤實(shí)驗(yàn)室檢查，包括用藥前后的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)、心電圖及其它檢查及臨床意義判斷；⑥合并用藥情況；⑦不良事件，包括不良事件的描述、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、臨床處理和轉(zhuǎn)歸等；⑧試驗(yàn)藥物的制備和回輸情況，如采血量、放行質(zhì)量檢查數(shù)據(jù)、回輸細(xì)胞數(shù)等；⑨時(shí)間和日期，包括入組日期、采血日期、回輸日期、訪視日期等；⑩完成情況，如受試者篩選情況、終止或退出試驗(yàn)原因等[10]。另一方面，所有入組受試者的信息都應(yīng)記錄在CRF表中，不能因?yàn)槭茉囌咧兄够蛲顺鲈囼?yàn)而遺漏其信息。

3

結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，我國(guó)細(xì)胞和基因治療技術(shù)發(fā)展迅速，臨床試驗(yàn)的數(shù)量和規(guī)模呈爆發(fā)式增加，很多研究機(jī)構(gòu)通過(guò)臨床試驗(yàn)積累了大量的人體研究數(shù)據(jù)。很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，我國(guó)對(duì)于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品存在兩種不同監(jiān)管路徑，一種是按照藥品申報(bào)，在IND申請(qǐng)下開展規(guī)范的注冊(cè)臨床試驗(yàn)；另一種是以第三類醫(yī)療技術(shù)的形式開展臨床試驗(yàn)，無(wú)須向藥品監(jiān)管部門提交IND申請(qǐng)。隨著國(guó)內(nèi)外監(jiān)管部門認(rèn)識(shí)的不斷深入，細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品按照藥品管理的相關(guān)要求，在GMP條件下進(jìn)行生產(chǎn)并開展符合GCP要求的注冊(cè)臨床試驗(yàn)，成為世界主要國(guó)家的主流監(jiān)管模式。由于我國(guó)目前絕大多數(shù)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)是以第三類醫(yī)療技術(shù)形式開展的非注冊(cè)臨床試驗(yàn)，沒有向藥品監(jiān)管部門提交過(guò)IND申請(qǐng)，因此，如何在申報(bào)IND時(shí)充分利用現(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)，是臨床試驗(yàn)監(jiān)管部門和制藥企業(yè)共同思考的問(wèn)題。

細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于注冊(cè)審評(píng)時(shí)，一方面需要滿足注冊(cè)臨床試驗(yàn)相關(guān)的監(jiān)管和技術(shù)要求，另一方面，由于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用與傳統(tǒng)化藥或生物大分子藥物有顯著差異，其生物學(xué)特點(diǎn)對(duì)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)提出了更多要求?？傮w上，非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于注冊(cè)審評(píng)時(shí)，應(yīng)考慮以下三方面的問(wèn)題：藥學(xué)一致性、臨床試驗(yàn)合規(guī)性和數(shù)據(jù)管理，藥學(xué)一致性是非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于注冊(cè)審評(píng)的基本前提，臨床試驗(yàn)的合規(guī)性和高質(zhì)量的數(shù)據(jù)管理是藥品監(jiān)管部門接受非注冊(cè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的必要條件。不管通過(guò)何種途徑開展細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)，只要其試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于藥品的申報(bào)注冊(cè)，都應(yīng)滿足對(duì)藥品注冊(cè)臨床試驗(yàn)的一般要求并考慮產(chǎn)品特性對(duì)臨床試驗(yàn)的影響，從而促進(jìn)我國(guó)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展并保障廣大患者用藥的安全有效。

以上為現(xiàn)階段我們對(duì)細(xì)胞治療類產(chǎn)品非注冊(cè)臨床試驗(yàn)擬用于藥品注冊(cè)的一些考慮，歡迎各界提出寶貴意見。

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